一文看懂藥品注冊申報資料撰寫要求及IND申報過程中的審評關注點——3.2.S.3 特性鑒定章節。
藥品注冊申報資料作為藥品整個研發與生產周期的呈現載體，是藥品臨床試驗和上市申報的關鍵組成部分，受到藥品監督管理部門的重視。申報資料的完整性及合規性，能節約大量與官方機構溝通的時間，免去不必要的發補，提高審評速度，因而是注冊申請人的工作重點。
自國家藥監局藥審中心發布的《藥品注冊申報資料格式體例與整理規范》的通告（2020年第12號）實施后，申報資料的格式及撰寫要求參考ICH《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》指導原則進行。本文將結合實際的申報經驗，總結歸納CTD中的模塊三之“3.2.S.3特性鑒定”章節的撰寫要求以及IND階段CDE/FDA審評的關注點。
“3.2.S.3特性鑒定”作為生物制品原液結構和基礎理化性質研究的章節，參考ICH Q6B指導原則，從物理化學性質、生物學活性、免疫化學性質、純度及雜質方面對目標產品和產品相關物質進行研究，對產品質量進行全方面評價。
其中，在“3.2.S.3.1結構和理化性質”章節，一般要求提供一級結構和高級結構、翻譯后修飾、純度、生物學活性等的詳細信息，具體內容見表 1。
表 1 - 3.2.S.3.1結構和理化性質主要內容 除上表中列舉的檢測項目外，還需結合產品分子和靶標的性質，考慮添加免疫化學性質方面的研究，如抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP），以及補體依賴的細胞毒性作用（CDC）。 在“3.2.S.3.2雜質”章節，參考ICH Q3A、Q3C、Q5C、Q6B指導原則，通常從產品相關雜質和工藝相關雜質兩個方面對生物制品的雜質進行分析。產品相關雜質為產品在生產/貯存過程中產生的變異體，如分子大小變異體和電荷變異體；工藝相關雜質為生產過程中或下游工藝中產生的雜質，如宿主細胞蛋白和殘留溶劑等。因此，應在本章節對上述雜質的安全性進行控制和評估。一般說來IND階段，主要通過兩種方式進行：一種是將產品相關雜質以及宿主細胞蛋白殘留、宿主細胞DNA殘留、Protein A殘留納入產品放行檢測中，通過質量標準的控制來保證安全性；還有一種是將工藝中的添加物，如消泡劑、L-蛋氨酸亞砜亞胺、泊洛沙姆等納入中間過程檢測中，除了檢測其殘留量外，還應結合國內外公認的雜質安全性評估方法，判斷其是否滿足安全限度。 結合我司豐富的國內外IND申報經驗，我們對“3.2.S.3特性鑒定”章節在CDE/FDA審評中的關注點進行了歸納（以抗體類和偶聯類產品為例），見表 2。
表 2 –生物制品結構表征和雜質評估審評關注點
綜上，應基于對不同產品特性的了解，結合上述“3.2.S.3特性鑒定”章節中的主要內容和審評關注點，進行結構表征和雜質安全性相關研究，最終遞交高質量的IND申報資料，加快IND審評進度和提高獲批成功率。
關于主講人
具有近十年的生物制品注冊申報工作經驗，負責過多個創新生物藥和生物類似藥的申報以及上市后和臨床階段的補充申請。智享注冊團隊已助力客戶獲得60+份臨床許可，申報地區包括中國、美國、澳洲和新西蘭。 智享生物項目經驗豐富，為上市申請項目、上市后藥學重大變更項目、臨床階段藥學重大變更項目做申報支持。其中已有一個項目獲批上市，已簽訂12個晚期臨床項目，通過2個項目現場核查。
