國家藥監局藥審中心關于發布《治療用重組蛋白產品臨床試驗申請病毒清除工藝平臺驗證技術指導原則（試行）》的通告(2024年第2號)
2024年1月
采用特定產品代表性批次工藝中間品和縮小模型開展驗證研究是確定實際生產工藝病毒清除性能有效性和穩健性的主要途徑。近年來，采用病毒清除工藝平臺驗證（以下簡稱平臺驗證，Platform Validation，PV）技術，對經充分表征的治療用重組蛋白產品生產工藝進行病毒清除安全性評估的方法逐步獲得認可。
本指導原則旨在為平臺驗證的建立和應用提出科學建議和一般性的技術要求，適用于采用哺乳動物細胞、昆蟲細胞或其他與人類具有病毒交叉感染風險的真核細胞生產，并使用平臺驗證替代采用特定產品開展病毒清除工藝驗證的治療用重組蛋白產品的臨床試驗申請。
對平臺驗證建立的要求
充分的病毒清除驗證研究經驗積累，科學的生產工藝開發和應用數據體系以及全面的內、外部知識儲備是平臺驗證的基礎。工藝模塊是平臺驗證建立的基本單元，可以基于對已開展驗證研究數據的科學分析和匯總而建立；也鼓勵通過針對性地開展多因素正交分析所形成的數據包而建立。平臺驗證建立的目標是確保采用所建立工藝模塊評估其他類似產品生產工藝病毒清除性能的有效性和穩健性。平臺驗證的建立過程中，應著重從以下方面展開研究。
1、 生產用細胞質
考慮不同類型生產用細胞基質在外源病毒的易感性、內源性病毒或病毒顆粒的特征和病毒載量水平、驗證用指示病毒和病毒清除工藝評價要求等方面的差異，工藝模塊應基于采用相同細胞基質表達并制備特定產品（工藝中間品）開展病毒清除驗證研究的結果而建立。
2、指示病毒
指示病毒的種類應根據生產用細胞基質和目標建立工藝模塊的工藝特點進行選擇，相同工藝模塊采用的指示病毒應保持一致。指示病毒的質量和滴度應滿足平臺驗證的需求。
3、產品（工藝中間品）
根據特定工藝步驟中產品對病毒清除效果的影響，對工藝模塊建立中所使用產品的代表性進行充分的評估。例如，在特定條件下，建議關注低pH病毒滅活步驟中的目的蛋白濃度，或病毒截留過濾步驟中可能影響樣品粘度或微粒形成的潛在因素等。
4、病毒清除工藝
目前，在治療用重組蛋白產品常用病毒清除工藝中，溶劑/去污劑病毒滅活、低pH病毒滅活和病毒截留過濾工藝被認為具有穩健的病毒清除性能，適用于平臺驗證。應根據所開展研究合理擬定所建立工藝模塊的工藝參數。
此指導原則還推薦了的各工藝參數，如對于低pH病毒滅活工藝，推薦參數為孵育pH ≤ 3.6，孵育溫度≥ 15℃，孵育時間≥ 30分鐘，氯化鈉濃度≤ 500 mmol/L。當超出以上范圍時，應開展產品特異性的驗證研究或提供更為充分的研究數據以支持臨床試驗申請。
5、數據要求及檢測方法
工藝模塊應基于充分的案例或多因素正交分析數據而建立，具體數量應根據所擬定工藝參數的范圍或組合的復雜程度確定。對于已充分表征的重組蛋白產品，如單克隆抗體，可基于3-5個具有相似特征屬性和相似工藝生產的特定產品的驗證研究結果建立工藝模塊。相同工藝模塊的病毒清除效果研究中建議采用原理相同的檢定方法。病毒檢測方法應參照《中國藥典》或國際通行的技術指導原則等規范性文件執行。各工藝模塊的病毒對數降低值應取各案例或正交分析獲得的最差結果計；同時，僅下降因子≥ 4 logs的步驟可認定為有效步驟，下降因子≥ 1 log 的步驟可納入工藝總體安全限度的計算。
最終，在應用平臺驗證前，應對工藝模塊相較于擬申請產品和生產工藝的代表性進行充分的評估。平臺驗證應用的技術要求與平臺驗證建立階段的技術要求基本一致。對于特定工藝步驟中所擬定的影響病毒清除性能的重要工藝參數應不超出對應工藝模塊的最差條件，并對其它工藝參數進行對比，以確?？s小模型的適用性。當在病毒截留過濾工藝步驟采用平臺驗證時，應至少采用細小病毒作為指示病毒，進行一次特定產品的確認驗證研究。
關于主講人
具有近十年的生物制品注冊申報工作經驗，負責過多個創新生物藥和生物類似藥的IND、NDA/BLA申報以及上市后和臨床階段的補充申請，參與過早期PD-1單抗的研發和上市申報。在智享生物任職期間，帶領團隊為乙方客戶獲得60+份臨床許可，申報地區包括中國、美國、澳洲和新西蘭，產品類型涵蓋單抗、雙抗、多抗、納米抗體、融合蛋白、ADC、細胞治療類產品和疫苗等，劑型包括水針、凍干、預充針和霧化吸入劑等。此外還負責上市申請項目、上市后藥學重大變更項目、臨床階段藥學重大變更項目的申報工作。
