《國家藥監局藥審中心關于發布《抗體偶聯藥物藥學研究與評價技術指導原則》的通告（2024年第14號）》的概述與解讀
2024年4月
抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）兼具大分子藥物和小分子藥物的雙重屬性，如強效作用、靶向性、可能疏水性較高、表面電荷不規則、構象穩定性差、異質性高。
針對ADC產品的特點，本指導原則從生產工藝、處方開發、質量研究和控制方面的維度，以及臨床試驗申報、臨床試驗期間、上市申報等不同階段對ADC產品的藥學研究提出了一般原則：
1、生產工藝方面，應注意將各組分作為一個整體，綜合考慮整體生產工藝的雜質、病毒安全性等風險及控制；處方開發方面需開發合適的配方，平衡裸抗、小分子和偶聯的穩定性，密切關注制劑中蛋白的聚集和顆粒形成、有效載荷的脫落等情況；質量研究和控制方面，需將結構特性、純度和雜質、異質性、生物學活性、有效載荷分布等關鍵質量屬性進行充分表征。
2、不同研發階段，ADC產品應注意不同問題：臨床試驗申報階段，應重點關注影響臨床安全性的因素，如臨床樣品生產過程對病毒安全、微生物安全、無菌保障等方面的控制；臨床試驗期間，需逐步確認關鍵質量屬性等，建立穩定的生產工藝和完善的質量控制體系，可比性研究尤其應關注上游工藝變更造成的裸抗、小分子的質量屬性的差異是否會對后續偶聯工藝或ADC關鍵質量屬性產生不良影響；上市申報階段，應確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數，并對關鍵質量屬性進行控制。
此外，本指導原則對ADC產品申報上市階段的藥學研究提出以下建議性技術要求：
1、對于生產用物料，應建立良好、規范的質量管理體系，并參照《中國藥典》等相關要求基于風險評估原則進行控制；細胞基質應符合《中國藥典》通則“生物制品生產檢定用菌毒種管理及質量控制”和“生物制品生產檢定用動物細胞基質制備及質量控制”的相關要求；使用的其他生產用物料應符合《中國藥典》通則“生物制品生產用原材料及輔料質量控制”和ICH Q11的相關要求；對于化學結構和生產工藝較為復雜的起始物料，應對其質量進行全面的分析和合理的控制；應對耗材和容器開展風險評估或相應的相容性研究，ADC生產過程中如果需要有機溶劑，則生產過程中直接接觸的材料應能耐有機溶劑且浸出物需符合相關要求，同時需關注浸出物對產品質量的影響，對于疏水性較高的ADC產品，還需關注ADC分子與除菌濾膜的非特異性結合，選擇合適的濾膜。
2、對于生產工藝，裸抗需要從ADC產品分子的設計和生產的整個過程關注其對ADC原液生產過程的影響，以及對最終ADC產品質量的影響，如賴氨酸介導的偶聯技術的ADC藥物，需要考慮裸抗的N末端賴氨酸殘基水平以及裸抗溶液中的氨基酸成分；對于半胱氨酸介導的偶聯技術的ADC藥物，需要關注裸抗的半胱氨酸相關變異體；偶聯反應需特別關注有機溶劑的選擇，小分子的投料比例、pH、溫度、裸抗濃度等參數，控制聚體和非特異性偶聯的產生，建議關注偶聯工藝中抗體二硫鍵的還原位點和還原比例（如適用）、偶聯位點和結合數量的控制、有效載荷的分布、雜質的偶聯情況等；ADC處方開發應兼顧考慮裸抗、小分子的穩定性，確定合適的制劑處方；工藝優化方面，需特別關注工藝放大和轉移前后關鍵質量屬性如載藥分布、DAR值和偶聯位點的可比性，雜質的去除能力、生物學活性等。
3、質量研究與質量標準方面，裸抗的質量研究要求和抗體藥物的要求基本一致，此外，還需對可能影響偶聯工藝的質量屬性，如抗體的氧化水平等，進行充分的研究和適當的控制；對于通過基因工程技術在抗體特定位點引入半胱氨酸或包含活性反應基團的非天然氨基酸進行抗體修飾的，需對修飾位點進行確證；ADC產品需額外增加偶聯引起的關鍵質量屬性，如DAR、載藥分布、偶聯位點（包括非目標偶聯位點）、未偶聯的裸抗、游離小分子及其衍生物（如降解產物和/或與淬滅劑的反應產物）、異質性等的研究和控制；對于具有高度異質性的ADC產品（即使是利用定點偶聯技術的產品），需采用具有足夠分辨率的可靠分析方法進行全面表征。
4、穩定性研究的研究方案應結合產品自身的特點、生產工藝、臨床用藥方案等情況設計，一般包括長期試驗、加速試驗、影響因素試驗、運輸穩定性試驗和使用中穩定性試驗等，考察項目應全面、合理，根據產品劑型的特點，選擇對產品的安全性、有效性等有重要指示意義的項目。
5、對于包裝及容器密封系統，應注意ADC產品的疏水性可能會導致對密封容器的非特異性粘附，應基于產品特性選擇合適的包裝容器。
關于主講人
具有近十年的生物制品注冊申報工作經驗，負責過多個創新生物藥和生物類似藥的IND、NDA/BLA申報以及上市后和臨床階段的補充申請，參與過早期PD-1單抗的研發和上市申報。在智享生物任職期間，帶領團隊為乙方客戶獲得60+份臨床許可，申報地區包括中國、美國、澳洲和新西蘭，產品類型涵蓋單抗、雙抗、多抗、納米抗體、融合蛋白、ADC、細胞治療類產品和疫苗等，劑型包括水針、凍干、預充針和霧化吸入劑等。此外還負責上市申請項目、上市后藥學重大變更項目、臨床階段藥學重大變更項目的申報工作。
